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“老藥新用蘊(yùn)藏治療新潛力！”|我院研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：抗組胺藥物盧帕他定具有顯著抗分枝桿菌活性

2024年8月7日，我院特聘研究員、呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)實(shí)驗(yàn)室PI張?zhí)煊?/span>研究員和我院副院長(zhǎng)、呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI胡錦興主任醫(yī)師組成的研究團(tuán)隊(duì)在Pharmaceutics（JCR Q1，影響因子為4.9）期刊上合作發(fā)表了題為“Assessment of the Efficacy of the Antihistamine Drug Rupatadine Used Alone or in Combination against Mycobacteria”的研究論文，首次揭示了抗組胺藥物盧帕他定（RTD）具有顯著的抗分枝桿菌活性。科學(xué)網(wǎng)、呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室對(duì)本研究進(jìn)展做了專(zhuān)門(mén)報(bào)道。

分枝桿菌廣泛存在于土壤、空氣和水中，能引起動(dòng)物及人類(lèi)的多種疾病，耐藥分枝桿菌的出現(xiàn)使許多現(xiàn)有臨床藥物和治療方案失效，因此新藥研發(fā)成為目前迫切需要解決的問(wèn)題。老藥新用是抗分枝桿菌新藥開(kāi)發(fā)中一種節(jié)省時(shí)間和成本的策略，具有風(fēng)險(xiǎn)低、研發(fā)周期短和投資少等優(yōu)勢(shì)。

本研究首次證實(shí)了RTD對(duì)分枝桿菌尤其是結(jié)核分枝桿菌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)：結(jié)核菌）和海洋分枝桿菌，表現(xiàn)出顯著的抗菌效果，其最小抑菌濃度低至3 μg/mL。結(jié)核菌之所以難以被清除，是因?yàn)闃O少部分處于不活躍“非復(fù)制”低代謝狀態(tài)的菌對(duì)很多抗結(jié)核藥耐受，而一旦這些藥物停用，這些菌又重新活躍起來(lái)大量繁殖和散播。研究團(tuán)隊(duì)成員利用自行構(gòu)建的化合物活性評(píng)價(jià)低氧模型，發(fā)現(xiàn)RTD對(duì)非復(fù)制狀態(tài)的結(jié)核菌表現(xiàn)出較優(yōu)活性，其最小抑菌濃度明顯低于一些靶向分枝桿菌細(xì)胞壁的臨床藥物（如乙胺丁醇）。這表明RTD在治療非復(fù)制型結(jié)核菌方面具有一定潛力。同時(shí)，當(dāng)RTD與氯法齊明、普托馬尼和團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的新藥TB47聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)結(jié)核菌表現(xiàn)出部分協(xié)同作用，為組合療法的開(kāi)發(fā)提供了基礎(chǔ)。

本研究中，難以獲得耐盧帕他定的分枝桿菌突變株，還未探究盧帕他定的作用靶標(biāo)，但這一特性也間接說(shuō)明盧帕他定在臨床上不易產(chǎn)生新的耐藥菌的潛在應(yīng)用價(jià)值。隨后，研究人員改變策略，通過(guò)對(duì)盧帕他定處理的結(jié)核菌進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，篩選出8個(gè)必需基因，可能是盧帕他定的潛在靶標(biāo)基因，也可能與結(jié)核菌對(duì)盧帕他定的耐藥性密切相關(guān)。

論文通訊作者張?zhí)煊?/font>、胡錦興表示，盧帕他定是第二代H1-抗組胺類(lèi)藥物，主要用于治療鼻炎和蕁麻疹，本研究首次發(fā)現(xiàn)了盧帕他定具有顯著的抗分枝桿菌活性，為老藥新用、藥物優(yōu)化及組合療法的開(kāi)發(fā)提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。后續(xù)將計(jì)劃在基因和蛋白水平對(duì)8個(gè)必需基因進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證，以確定盧帕他定的靶標(biāo)基因。同時(shí)，擬通過(guò)與其他團(tuán)隊(duì)合作，基于盧帕他定設(shè)計(jì)一系列衍生物，以開(kāi)發(fā)抗分枝桿菌活性更強(qiáng)的化合物。

本研究獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助。

科教科：蘇寧

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16081049

科學(xué)網(wǎng)鏈接：https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2024/8/527846.shtm

呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/adofw5DlL-Z5QlzxeZJfVg

RTD抗結(jié)核分枝桿菌的體外活性

^*AlRa，自主發(fā)光結(jié)核分枝桿菌H37Ra；AlRv，自主發(fā)光結(jié)核分枝桿菌H37Rv；AlMab，自主發(fā)光膿腫分枝桿菌；AlMm，自主發(fā)光海洋分枝桿菌；AlMs，自主發(fā)光恥垢分枝桿菌。