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“老藥新用蘊藏治療新潛力！”|我院研究團隊發現：抗組胺藥物盧帕他定具有顯著抗分枝桿菌活性

2024年8月7日，我院特聘研究員、呼吸疾病全國重點實實驗室PI張天宇研究員和我院副院長、呼吸疾病全國重點實驗室PI胡錦興主任醫師組成的研究團隊在Pharmaceutics（JCR Q1，影響因子為4.9）期刊上合作發表了題為“Assessment of the Efficacy of the Antihistamine Drug Rupatadine Used Alone or in Combination against Mycobacteria”的研究論文，首次揭示了抗組胺藥物盧帕他定（RTD）具有顯著的抗分枝桿菌活性。科學網、呼吸疾病全國重點實驗室對本研究進展做了專門報道。

分枝桿菌廣泛存在于土壤、空氣和水中，能引起動物及人類的多種疾病，耐藥分枝桿菌的出現使許多現有臨床藥物和治療方案失效，因此新藥研發成為目前迫切需要解決的問題。老藥新用是抗分枝桿菌新藥開發中一種節省時間和成本的策略，具有風險低、研發周期短和投資少等優勢。

本研究首次證實了RTD對分枝桿菌尤其是結核分枝桿菌（以下簡稱：結核菌）和海洋分枝桿菌，表現出顯著的抗菌效果，其最小抑菌濃度低至3 μg/mL。結核菌之所以難以被清除，是因為極少部分處于不活躍“非復制”低代謝狀態的菌對很多抗結核藥耐受，而一旦這些藥物停用，這些菌又重新活躍起來大量繁殖和散播。研究團隊成員利用自行構建的化合物活性評價低氧模型，發現RTD對非復制狀態的結核菌表現出較優活性，其最小抑菌濃度明顯低于一些靶向分枝桿菌細胞壁的臨床藥物（如乙胺丁醇）。這表明RTD在治療非復制型結核菌方面具有一定潛力。同時，當RTD與氯法齊明、普托馬尼和團隊自主研發的新藥TB47聯合使用時，對結核菌表現出部分協同作用，為組合療法的開發提供了基礎。

本研究中，難以獲得耐盧帕他定的分枝桿菌突變株，還未探究盧帕他定的作用靶標，但這一特性也間接說明盧帕他定在臨床上不易產生新的耐藥菌的潛在應用價值。隨后，研究人員改變策略，通過對盧帕他定處理的結核菌進行轉錄組學分析，篩選出8個必需基因，可能是盧帕他定的潛在靶標基因，也可能與結核菌對盧帕他定的耐藥性密切相關。

論文通訊作者張天宇、胡錦興表示，盧帕他定是第二代H1-抗組胺類藥物，主要用于治療鼻炎和蕁麻疹，本研究首次發現了盧帕他定具有顯著的抗分枝桿菌活性，為老藥新用、藥物優化及組合療法的開發提供了實驗基礎。后續將計劃在基因和蛋白水平對8個必需基因進行進一步的驗證，以確定盧帕他定的靶標基因。同時，擬通過與其他團隊合作，基于盧帕他定設計一系列衍生物，以開發抗分枝桿菌活性更強的化合物。

本研究獲得了國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金等的資助。

科教科：蘇寧

相關論文信息：https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16081049

科學網鏈接：https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2024/8/527846.shtm

呼吸疾病全國重點實驗室鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/adofw5DlL-Z5QlzxeZJfVg

RTD抗結核分枝桿菌的體外活性

^*AlRa，自主發光結核分枝桿菌H37Ra；AlRv，自主發光結核分枝桿菌H37Rv；AlMab，自主發光膿腫分枝桿菌；AlMm，自主發光海洋分枝桿菌；AlMs，自主發光恥垢分枝桿菌。